至正二十
徐达
徐达
三年，徐达随朱元璋带兵渡江，北上安丰，驰援遭到张士诚进攻的韩林儿、刘福通，陈友谅乘机对朱元璋发动大规模进攻，进罔洪都。七月。朱元璋亲自带兵迎击，双方在鄱阳湖展开了一场激战。战斗开始，陈友谅在兵力和财力上占着明显的优势，他拥有兵力六十万，巨舰数十艘，朱元璋只有二十万人，而且用的都是小船。第一天交战。徐达身先诸将，指挥将士勇敢拼杀，一举击溃陈友谅的前锋部队，歼敌一千五百人，缴获巨舰一艘，军威大振。陈友谅的军队拼死抵抗，徐达的战船着火焚烧起来，他奋不顾身地扑灭了熊熊大火，继续坚持战斗。后来，朱元璋派船救援，徐达顽强冲杀，终于击退敌军，从险境之中摆脱了出来。经过这一天的战斗，朱元璋看到自己的部队上下一心，士气高涨，完全有打败陈友谅的把握，但担心张士诚乘机偷袭他的后方，于是便命令徐达还守应天。徐达同到应天后，戒饬士卒，严加防守，使张士诚不敢妄动，朱元璋因此得以解除后顾之忧，全力对付陈友谅，取得了鄱阳湖战役的胜利，全部歼灭陈友谅的六十万大军。
至正二十四年正月，升左相国。二月，平定武昌。月，徐达会合参政杨琼等人略取荆湘诸路，连克江陵、夷陵、潭州、归州、辰州、衡州、宝庆等，肃清了陈友谅的残余势力。
率师东征
张士诚自至正十三年起兵高邮以来，与元政府
徐达
徐达
时相依违，并不断骚扰朱元璋的势力范围。至正十六年六月，张士诚占领常州，挟江东叛将陈保二以水师攻镇江。陈保二是常州奔牛镇人。他聚众乡里，以黄帕包头，被称为“黄包军”。徐达攻克镇江时，陈保二投降，但不久就被张士诚胁迫，率舟师助攻镇江。徐达在龙潭大败陈保二，并进围常州。九月，张士诚遣将来援，气势锋锐不可挡。徐达乃于距城1里的地方设伏兵、骑兵各一支，自己则亲率军队与张士诚军正面交锋。开战后不久，徐达部将王均用率骑兵从侧面冲入敌阵，张士诚军队大乱，掉头而逃，又被伏兵截杀，死伤无数。十一月，张士诚不甘失败，诱吴新附军7000人为内应，将徐达围于牛塘。徐达立即派人突围，命副帅常遇春与廖永安、胡大海等驰援牛塘，内外夹击，大破张士诚军。
至正十七年三月，常州守将吕珍趁夜逃走，常州被攻下。朱元璋设长春枢密院，以徐达佥枢密院事。徐达率军攻宜兴，命前锋赵德胜攻常熟，设伏兵擒张士诚弟张士德。宜兴城池虽小，但易守难攻，并且西接太湖口，粮道畅通，无后顾之忧，所以徐达久攻不下。十月，派部将丁德兴分兵扼太湖口，宜兴粮道被断，城中军心动摇，不久即克。十一月，徐达回戍应天。
至正二十三年春，刘福通被元兵击败，拥韩林儿退至安丰。这时，张士诚接受元政府的招安，并派部将吕珍围攻安丰。三月，徐达奉命驰援，大败吕珍，救出韩林儿，并乘胜进攻庐州，元将左君弼守之，三个月没攻克，于是撤围而去。吕珍杀死刘福通后，张士诚以为有功于元政府，遂索求王爵，元政府没有答应，张士诚便自称吴王。
朱元璋攻打张士诚的军事攻势是分三步走：一是先取淮东，翦除其羽翼，攻克淮河水域的通州、兴化、盐城、泰州、高邮、淮安、宿州、安丰诸县，逼迫张士诚的势力收缩到长江以南；二是扫荡浙西，切断其肘臂，形成合围平江的态势，攻克湖州、嘉兴、杭州等城镇；三是最后合围平江，消灭张士诚。为了迅速稳妥地解决张士诚，朱元璋把这个任务交给了他最信任的大将徐达。
至正二十四年春正月，李善长、徐达等人奉朱元璋为吴王，拜徐达为中书省左相国。七月，再次攻打庐州，左君弼败走，获其妻子儿女送到建康。月，张士诚逼死元浙江丞相达识帖木儿，势力大张。其势力范围南至绍兴，北有通州、泰州、高邮、淮安、徐州、宿县、濠州、泗州、济宁等州，西面在宜兴、常州、江阴一线与朱元璋相接。
元至正二十五年十月，徐达被任命为总兵官，与常遇春一起，率兵攻取淮东。徐达挥兵北上，很快攻取泰州、高邮、淮安等地，并在徐州击退元军主力的进攻，俘斩元兵万余人。仅半年时间，淮东诸地悉被攻克，张士诚的势力已被压至江南浙两地区。朱元璋进攻张士诚的第一步基本实现。
元至正二十六年，朱元璋任命徐达为大将军，常遇春为副将军，统率二十万大军攻打张士诚。张士诚以平江为中心，以湖州、杭州为其羽翼，抗拒徐达、常遇春的进攻。徐达认为，湖、杭两州系张士诚的左右臂，左右臂被斩断，平江唾手可得，遂向朱元璋建议先攻湖、杭。湖州守军兵分三路来拒徐达，徐达亦分兵三路战，并派骁将王国定断敌归路。敌力战不支，退入城中固守。此时，张士诚派吕珍等率兵六万来援，兵屯旧馆，牵制徐达。徐达认为，敌羽翼未除又生羽翼，如不除掉援兵，湖、杭二州亦难攻克。于是，决定暂停攻城，先派兵夜袭敌援兵营地，切断吕珍军粮道。旧馆援兵因粮饷不继，降者甚众。旧馆被拔除，湖、杭二州不久亦相继攻克。张士诚的左右臂被砍断，平江已成为孤城。
徐达统率大军进逼平江。他屯兵于葑门外，其余常遇春、郭兴、华云龙诸将分段屯驻，修筑长围。又架设起三层的大木塔，居高临下监视城中动静，名为“敌楼”，其上设置有弓弩火铳。又用“襄阳炮”，日夜轰击城中。
九月，平江城中粮尽，军民以枯草老鼠为食。张士诚身陷绝境但仍不投降。徐达下令全军强攻破城，城下战鼓擂动，火炮齐鸣，二十万大军杀声震天，将士人人奋勇争先。徐达督军首先攻破葑门，常遇春攻破闾门水寨，直逼城下。张士诚令枢密唐杰上城督战拒敌。唐杰抵挡不住，绞械投降。参政谢节、潘元绍是在城门扎营，此时看到大势已去，也相继投降。