她对刘邦说：“你把彭越放走，等于放虎归山。”刘邦遂将其处死，杀掉并剁成肉酱分赐与其他诸侯王。

刘邦称帝八年间，吕后协助刘邦，镇压叛逆、打击割据势力，对巩固汉朝统一政权起了重要作用，并为她日后掌权作了充分准备。

后来刘邦病情加重，吕雉派良医进行治疗。刘邦自知已经病入膏肓，赐医生金钱，把他们赶走，拒绝治疗。吕雉见刘邦病已不治，出于国家政局稳定，她到刘邦病榻前问国家关键职位人事。

吕雉问：“陛下百年以后，萧相国也去世了，谁可以代替他呢？”刘邦回答：“曹参可以。”吕雉又接着问曹参之后人选，刘邦说：“王陵可以。但是王陵比较憨厚，陈平可以辅助他。陈平才智有余，但是难以独任。周勃忠诚老实，文化不高，但是安定刘氏的必然是他，可以让周勃担任太尉。”

吕雉还想接着问，但是刘邦说：“再往后的事情也不是你所能知道的了，亦即你也活不了那么久。”

后来朝廷的重大的人事基本上按照这次病榻问相的结果来安排。审食其虽然以吕雉之宠在王陵之后一度为左丞相，但主要是服侍吕雉，并不治事。而陈平亦佯为自保，亦不过问政事，吕雉对陈平深为赞许。

刘邦去世后，刘盈即位为帝，吕雉开始独掌大权。对那些为高祖侍寝而得宠幸的妃子如戚夫人等人，吕太后非常气愤，就把她们都囚禁起来，不准出宫。而薄姬由于极少见高祖的缘故，得以出宫，跟随儿子到代国，成为代王太后。太后的弟弟薄昭也跟随到代国。

吕后做了皇太后，就下令将戚夫人幽禁在永巷，剃去头发，颈束铁圈，穿上囚徒的红衣，让她舂米做苦役。戚夫人一边舂米一边唱着歌儿：“子为王，母为虏。终日舂薄暮，常与死为伍！相离三千里，当谁使告汝？”吕雉因而大怒，杀赵王刘如意，徙淮阳王刘友为赵，并将戚夫人斩去手脚，薰聋双耳，挖掉双目，又以哑药将她毒哑，这才抛入茅厕之中，称为“人彘”。

吕雉后竟然又叫刘盈来看，刘盈痛哭失声，命人向吕雉说“这种事不是人作得出来的。儿臣是太后的儿子，终究没有办法治理天下。”认为母亲如此惨无人道，已经违背常理，惊骇非常，而不愿处理政事。

楚元王刘交、齐悼惠王刘肥都来京朝见。刘盈与刘肥在吕雉面前设宴饮酒，刘盈因刘肥是自己的长兄，就按照家人礼节，让他坐在上首。

吕雉动怒，就命人倒了两杯鸩酒，摆在面前，让刘肥起身为她祝酒。刘肥站起来，刘盈也跟着站起来，拿起酒杯，想一起向吕雉祝酒。吕雉这才惊恐，赶紧起身打翻刘盈手上的酒杯。刘肥觉得奇怪，不敢喝这杯酒，装醉离去。

刘肥觉得奇怪，不敢喝这杯酒，装醉离去。后来问别人，才知道是鸩酒，刘肥很害怕，自以为不能从长安脱身，很忧虑。齐国内史士向刘肥建议说：“太后只生有孝惠皇帝和鲁元公主。

现在齐王你拥有七十多座城，而鲁元公主只有几座食邑。如果您能够把一个郡献给太后，作为公主的汤沐邑，太后必定很高兴，您也就无忧无虑了。”于是刘肥献出城阳郡，并尊公主为王，太后吕雉十分高兴，并赞许刘肥，就在刘肥的府邸摆酒宴，欢宴后，让刘肥回到封地。

吕雉立鲁元公主女张氏为皇后。时张氏仅十三岁，且为刘盈的亲外甥女，刘盈虽然对此极为不满，但也无可奈何。