在宣帝朝，宣帝把使者名称改为西域都护，在元帝朝，元帝设置两名戊己校尉，
戊己校尉屯驻在车师前王庭，负责屯田。在哀帝、平帝年间，西域诸国分裂为五十五国。
王莽篡位，贬西域诸国“王”为“侯”，肆意惩治，致使西域诸国怨恨，相继反叛，
与中原断绝联系，有些依附于匈奴，受匈奴役使。匈奴对西域诸国赋敛沉重，
对待人民刻薄寡恩，西域诸国不堪忍受。建武年间，西域诸国派遣使者，
向汉廷请求内附，恳请朝廷重新派出都护。世祖考虑到天下刚刚安定，未遑顾及外事，
没有答应西域诸国的请求。恰逢匈奴再次衰落，莎车王贤在西域肆虐，
灭掉几个国家，莎车王贤死后，西域诸国相互攻伐。小宛国、精绝国、戎庐国、
且末国相继被鄯善国吞并。渠勒国、皮山国被于阗国控制，于阗霸占他们的土地。
郁立国、单桓国、孤胡国、乌贪訾离国，被车师灭亡，后来，有些国家又复国。
明帝永平年间，北匈奴胁迫西域诸国，共同寇掠河西郡县，致使河西走廊，
不得不白昼关闭城门。永平十六年，明帝诏令汉军出塞，北伐匈奴，攻取伊吾卢，
在此设置宜禾都尉，在西域恢复屯田，重新打通西域交通。
于阗等诸国派王子到京师侍奉皇帝。西域诸国与汉廷断绝联系六十五年后，
又恢复联系。第二年，明帝在西域始置都护、戊己校尉。明帝驾崩，焉耆、
龟兹攻打西域都护陈睦，驻守在都护府的汉军，全军覆没。匈奴、车师包围戊己校尉。
章帝建初元年春天，酒泉郡太守段彭在交河城大败车师王。
章帝不想因为西域戎狄之事疲敝中原，派兵接回戊己校尉。
此后，汉廷不再向西域派出都护。建初二年，朝廷撤回在伊吾屯田的汉军，
北匈奴随后派兵，占领伊吾。当时，军司马班超依然留在于阗，安抚西域诸国。
和帝永元元年，大将军窦宪摧毁北匈奴。永元二年，窦宪派遣副校尉阎盘，
率领两千骑兵，掩杀驻守在伊吾的北匈奴。永元三年，班超趁势平定西域诸国，
和帝诏命班超继任西域都护，西域都护府改设在龟兹，恢复戊己校尉，
领兵五百人，驻守在车师前部高昌，汉军修筑壁垒。和帝又设置戊部候，
驻扎在车师后部候城，两地相距五百里。永元六年，班超率兵攻破焉耆。
之后，西域五十余国派人质到京师侍奉皇帝，内附汉朝。
条支国、安息国位于海滨，距离洛阳四万里，也通过多重翻译，前来洛阳贡献财物。
永元九年，班超派遣都护府掾史甘英西行，直抵西海。甘英所经过的国家，
皆为前代从未到过的地方，《山海经》也从未有所记载。甘英将沿途的风土人情，
详细记录，带回许多奇珍异物。远方异国如蒙奇国、兜勒国，
派使者前来朝贡，与汉朝通使，表示愿意向心归服。
及至和帝驾崩，西域诸国又相继叛离。安帝永初元年，
西域诸国围攻西域都护任尚、段禧等。朝廷考虑到路途遥远、艰险，难以相救，
安帝下诏，撤销西域都护，从此以后，汉朝放弃西域。
北匈奴乘机控制西域，以此为基地，寇掠汉朝边郡十余年，敦煌郡太守曹宗深受其害。
安帝元初六年，曹宗上奏朝廷，派遣郡府代理长史索班，
率领一千余汉军屯驻在伊吾，招抚西域诸国，之后，车师前王、鄯善王投降汉军。
几个月后，北匈奴率领车师后王，攻打索班，赶走车师前王。
鄯善顿感危机，向敦煌郡太守曹宗求救，曹宗奏请朝廷，出兵迎击匈奴，为索班报仇，
重新夺回西域。邓太后没有准奏，诏令重新设置西域都护、西域副校尉，
暂驻扎在敦煌郡，设置营兵三百，对西域采取羁縻政策。
再后来，北匈奴与车师入侵河西走廊，汉军不能制止。朝臣在廷议时，
建议关闭玉门关、阳关，以防止边患蔓延。
安帝延光二年，敦煌郡太守张珰上书，力陈安边三策，
张珰认为：“北匈奴呼衍王常在蒲类海、秦海活动，专心于制服西域，
胁迫诸国寇掠汉朝边郡。朝廷应该派出酒泉郡属国将士二千人，镇守昆仑塞，
打击呼衍王，从根本上解决北匈奴。还要向鄯善国征调军队五千人，
威胁车师后部，此乃上策。如果朝廷不能出兵，可以设置西域军司马，
率领五百汉军，西部四郡为其供应军饷、粮草、耕牛，汉军占领柳中，此乃中策。
如果连这也做不到，只有放弃交河，将鄯善等西域诸国臣民，迁入塞内，
此乃下策。”朝廷将张珰的奏议交予朝臣讨论。尚书陈忠上疏谏言：“自古以来，
八方蛮夷对汉朝的威胁，莫过于匈奴。汉建国初，高祖在平城遭遇匈奴围困，
文帝含垢忍辱，向单于送上厚礼，谋求边境安宁。在武帝朝，武帝奋起武威，
为后代子孙，为国家长治久安，派遣骁勇善战的将军，渡过黄河，跨越戈壁，
追亡逐北，终于踏破匈奴王庭。在征伐匈奴的战争中，有多少军人殒命于狼望之北，
战争耗费的军饷，可以填满庐山深渊。长期征战，致使国库空虚，
百姓疲惫，朝廷不得不再向百姓征收财产税，赋税殃及商人舟车，百姓的六畜。
武帝难道不爱惜百姓？实在是为了国家的长远利益考虑，不得已而为之。
此后，武帝在黄河以西匈奴故地开辟四郡，隔断匈奴与西羌的联系；凿通西域，
收复三十六国，以断绝匈奴伸向西域的右臂，致使匈奴单于孤立无援，狼奔豕突，
远遁于荒漠戈壁以北。在宣帝、元帝朝，呼韩斜单于向朝廷俯首称臣，
自愿做北部蕃国。从此以后，汉朝沿边关塞不再关闭，传递警讯的羽檄不再奔走于途中。
由此来看，戎狄只可以威服，难以用教化劝其向善。从武帝朝以后，
西域内附，西域商人东望中原，扣关前来贸易者，往来不绝。这也说明，
西域人不愿意臣服于匈奴，内心依然仰慕汉朝德义。