秦军灭赵、破燕并魏后，紧接着大举进攻楚国。当时楚仍为天朝南方大国，拥有今河南西部及东南部，山东南部，湖北、湖南两省，洞庭湖以东和江西、安徽、江苏、浙江全部。

楚国此时尚有对秦作战所需要的实力。秦始皇认为年少壮勇的将军李信，曾以数千兵急追燕太子丹于衍水，并获得了胜利，是率兵攻楚的理想将领。

于是便委以重任，并问李信说，如果派兵攻楚，需要多少兵马?李信答复说“不过用20万人”。始皇又问王翦，王翦则说“非60万人不可”。

始皇不同意王翦的意见，而同意李信的说法，当即说：“王老将军老矣，何怯也!李将军果然壮勇，其言是也。”王翦以言不见用，谢病告老，归还频阳。

李信则受命为秦军统帅，与蒙恬率兵20万对楚进攻。李信把兵力集中于颖川郡，鉴于秦楚接界多为平原，无险可扼，认为这次作战的目的在于歼灭楚之野战部队。

李信判断，当秦军向楚进攻时，楚军为抗御秦军之进攻，必将兵力集中于汝水两岸，即淮阳、商水、蔡边界地区。进而决定采取两翼钳形攻势，包围歼灭楚军。

于是确定以部分军队由蒙恬指挥，沿汝河两岸前进，从正面进攻楚军。主力军由李信亲自指挥，从汝水以南，经过舞阳、平舆、新蔡、颍邑迂回楚军左侧翼，与蒙恬军会师，包围楚军，聚而歼之。

秦军排除楚边境部队的抵抗，于汝河南北分向寝、平舆展开攻击，击破楚军，李信军占领了平舆，蒙恬军占领寝城。秦军未遇楚军重大抵抗，进占两城后，渡过洪河东进。

楚军统帅项燕以秦军转变进军方向，孤军深入，立即率楚军主力，兼程急进，追击秦军于棠溪，给秦军以沉重打击。李信战败，率军往城父方向撤退。

楚军乘胜猛追，3昼夜战斗不息。秦军连日所筑营垒，都被楚军攻破，都尉一级将领7人阵亡，李信军损失惨重，多亏城父蒙恬军的掩护，李信得以突围逃回秦境，才免被俘。这是秦统一战争中宜安战后，又一次重大的挫折。

秦军遭受重大挫折，秦始皇虽然感到自己当初对统帅人选有误，但并未动摇灭楚之决心，仍然继续进行灭楚战争。李信失败后，秦军统帅一职只有重行起用王翦。

秦始皇移樽就教，亲往王翦家乡频阳邀请王翦出任秦军统帅。王翦谢绝说，身体不好，难以从命。秦始皇则坚持请他出征，并问他有什么要求。